黎太太（越香饰）靠着在湄公河上替人寻找落水失踪的亲友维生，然而她的工作却意外触怒越南传说中的水鬼「ＭaDa」，导致她心爱的女儿被「MaDa」缠上，黎太太必须赶紧找到解救女儿的方法，否则她将沦为河底的亡魂……。

宁静绝美的湄公河上，突然之间枪声大作。中国商船“远平号”与“兴盛号”的船员全部失踪，未过多久，13名中国船员的尸体浮出水面，这就是震惊全国的2011年“10·5”惨案。在此之后，中国方面迅速牵头组建联合专案组，公安部禁毒局局长江海峰（陈宝国饰）担任专案组组长，他向国际同行力证遇害者的清白，同时招揽包括高野（王千源饰）在内的资深刑警进入专案组。在警方的追查下，蒙洪（李修贤饰）、坎里拉（尤勇饰）、莫雄（张兆辉饰）等狡猾凶狠的毒贩相继浮出水面，一场黑白双方的殊死较量即将拉开帷幕……本片根据真实事件改编。

金三角湄公河上，一处被称为“鬼门关”的河段，两艘来自中国的商船遭到不明身份之人的枪击袭击。未过多久，泰国军方召开新闻发布会，指责中国商船贩卖毒品。虽然发布会宣称船员全部逃亡，但是十三具遭受残忍杀害的中国船员尸体很快被人发现。这起胆大妄为的案件令中国警方大为震惊，云南省缉毒总队队长高刚（张涵予饰）受命带特别行动小组前往泰国，并与情报员方新武（彭于晏饰）合作接洽。根据现有资料显示，这件案子由盘踞在金三角的大毒枭糯卡所为。糯卡贪婪残忍，胆大包天，是湄公河流域上一颗惊扰运输安全的毒瘤。为了将这个恶棍绳之于法，中国、老挝、缅甸开展了三国联合巡逻，集中对糯卡的制毒窝点进行扫荡。而高刚等人也深入最危险境地，与丧失人性的贩毒分子进行惨烈对决……

老挝南部，一名美国志愿医生JohnLake目睹并制止了一起性侵案，而当加害者的尸体在湄公河被打捞起来后，局面渐渐失控,John被控谋杀，他必须证明自己的清白...

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泰国北部隔着湄公河与老挝相邻的汶干府，一个风暴之夜，不明生物袭击了岛民，其咬痕似犬科动物，而毒性却堪比眼镜王蛇，被其袭击12小时内毒发，当地医院仅有的抗生素不起效果，一时间伤亡惨重，岛上人心惶惶。当地警局派出所有的警力力图捕捉这个不明生物。就在他们一点一点接近怪兽时，身高近7米的巨型怪兽出现了，所到之处一片狼藉。大陆上的救援，由于雨季暴雨，无法及时赶到。人们不得不团结起来，利用有限的资源击退怪兽。

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