1930年代，光怪陆离的老上海。商会之间依然纷争不断，初来乍到的许文强（黄晓明饰）偶遇上海滩头号商会大亨冯敬尧（李雪健饰）的爱女冯程程（孙俪饰）。倔强美丽的冯程程与旧爱方艳芸（陈数饰）有几分神似，而此时的方艳芸已是上海滩第一交际花。许文强与闸北贫民区长大的丁力（黄海波饰）在无意中救下冯程程，两人结为生死之交。在方艳芸的帮助下，两人得到冯敬尧的赏识，决定同在上海滩闯出名堂。许文强和丁力都对冯程程一见倾心，三人展开了一段错综复杂的爱情故事。然而几经磨难的许文强返家时发现全家惨死，为报血海深仇决定重返上海滩。

南宋末年，赤练仙子李莫愁（孟广美饰）在江南一带找昔日恋人陆展元（胡东饰）寻仇。大侠郭靖（王洛勇饰）与妻子黄蓉（孔琳饰）在帮忙救助陆展元一家时，发现了乞丐少年杨过（叮当饰）是其结拜兄弟杨康之子，于是带他回到桃花岛并送到了全真教学艺。成年后的杨过（黄晓明饰）在全真教中受尽欺辱，幸亏得到了古墓派传人小龙女（刘亦菲饰）的搭救，从此以后杨过便拜在小龙女门下，并与她开展了一段旷世绝恋。与此同时，郭靖的两个女儿郭芙（陈紫函饰）与郭襄（杨幂饰）都阴差阳错的喜欢上了杨过，但却给杨过带来了不同的命运。与此同时蒙古大军对南宋山河虎视眈眈，杨过面对国仇家恨以及儿女情仇，终于从浪荡少年变成了一代神雕大侠，苦等16年后与小龙女也最终修成正果。